1922年,”五四“运动余波撼湘西,受到新旧报刊影响,毅然离开家乡,只身来到完全陌生的北京,在北京,想进大学读书,由于只有高小毕业学历,又未学过外语,甚至连标点符号都不会使用,无法实现理想。于是自学《红楼梦》,到北京大学图书馆当管理员,立志从文,写作小说,得到郁达夫、徐志摩等人的支持和鼓励,从1924年起,开始用沈从文、休芸芸笔名,在北京《晨报》副刊,《现代评论》和《小说月刊》等报刊发表作品,还与胡也频等编辑《京报》副刊和《民众文艺周刊》。
1926年底,离开北京到上海,除了写作外,于1929年初,同胡也频、丁玲自筹资金,创办《红黑》杂志,并在胡适主持的上海中国公学教学写作。1930年8月去武汉大学任教。胡也频被捕,积极设法营救。1933年,再去北京,在北大任教。丁玲被捕,写文章斥责国民党特务。同年秋,与张和结婚。1934年,创作了著名中篇小说《边城》和散文集《湘行散记》,先后编辑北平《大公报》和天津《大公报》文艺副刊,成为”京派“作家代表人物之一;还与杨振声、朱自清等编辑过中学国文教科书。
1937年,抗日战争爆发,返回湘西,居住沅陵,写作散文集《湘西》。不久,赴云南西南联合大学任教。1946个,抗战胜利,随北京大学返回北京,在北京大学任教,先后主编北平《经世报》、天津《益世报》等报纸的副刊。
北京解放前夕,在我地下党组织帮助下,拒绝国民党反动派的拉拢,没去台湾。建国后,先后在中国历史博物馆、故宫博物院工作,研究历史文物,著有《龙凤艺术》、《中国丝绸图案》及《中国古代服饰研究》。1978年,任中国社会科学院历史研究所研究员。1983年,任全国文联委员会及政协委员。一生出版作品七十多种,近三百万字,为中国“多产作家”。
他一生共出版了《石子船》、《从文子集》等30多种短集小说集和《边城》,《长河》等6部中长篇小说,
撰写了《中国丝绸图案》、《唐宋铜镜》、《龙凤艺术》、《战国漆器》、《中国古代服饰研究》等等学术专著,特别是巨著《中国古代服饰研究》影响很大,填补了我国文化史上的一项空白。
《边城》、《湘西》、《从文自传》等,在国内外有重大的影响。他的作品被译成日本、美国、英国、前苏联等四十多个国家的文字出版,并被美国、日本、韩国、英国等十多个国家或地区选进大学课本,两度被提名为诺贝尔文学奖评选侯选人。